今日，由于英国受试志愿者出现了“疑似” 严重不良反应，阿斯利康（AstraZeneca，FRA: ZEG）和牛津大学在美国数十个地点开发的Covid-19 疫苗的 III 期测试已暂时停止。这是全球 9 种处于临床 III 期试验的疫苗中，首个暂停试验的 Covid-19 候选疫苗。
图 | 全球共有 9 款新冠疫苗进入临床 3 期试验，其中只有 3 款 “独苗” 进入了临床试验后期阶段（来源：纽约时报）
就在昨日，阿斯利康和其他八家领先的生物技术以及制药公司刚刚签署了 “历史性誓言”——在潜在的 COVID-19 疫苗研发及试验中我们将严格遵守高标准的伦理要求和坚实可靠的科学原则。此申明或许是给公众的“定心丸”，也或许是在间接抵制其他影响科研进度的力量干预：在声明发布前夕，美国总统特朗普再度“催产” 疫苗，称新冠疫苗会 “在一个非常特殊的日期到来之前” 被授权。这明显是在暗指 11 月 3 日的大选，美国知名医疗健康媒体 STAT News 称。
五个月前，“Operation Warp Speed”启动，美国政府狂撒数十亿美元，计划将原本需要四年的疫苗开发时间压缩到一年左右，这被外界认为是美国现代史上最 “雄心勃勃” 的科学研究之一。三个月前，阿斯利康获得了 “Operation Warp Speed” 提供的 12 亿美元疫苗研发资助以及 3 亿剂的订单。
尽管疫苗因前期试验失利而被搁置的情况并不罕见，目前也还不清楚阿斯利康的临床试验会暂停多久。但用疫苗来遏制新冠扩散正被“翘首以盼”，所以这一次搁置以及对其他疫苗的影响会备受关注。
海外部分学者提出需要格外重视此次不良反应，同时也有多个国内外知名教授及专家学者告诉生辉，此次事件属正常情况，切勿过度解读。部分网友在社交媒体呼吁：Don't panic! Do your research！
图 | 一个月前，牛津大学和阿斯利康的研究人员在实验室开发新冠疫苗（来源：美联社）
疑似严重不良反应或为运动、感觉、神经功能障碍
试验中的志愿者如果下述症状，即可以被定义为“疑似严重不良反应”，1）需要住院治疗；2）产生危及生命的疾病；2）死亡。关于上述不良反应的具体情况，除了本次不良反应在英国的 II/III 期试验中出现以外，阿斯利康并未透露其他相关细节，只是将这种可能的副作用称为“一种潜在的原因不明的疾病”。
一般情况下，III 期临床试验不会因为出现一例不良反应而中止试验，业内人士认为，此次叫停或许是因为情况极为严重，或者即将会有大量的受试者出现不良反应。
阿斯利康的发言人在一份后续声明中表示，公司已暂停该疫苗项目的研究，研究人员现在正在通过梳理数据库来寻找类似的不良反应案例。
根据 clinicaltrials.gov 的数据，此项实验计划招募30000名受试者。美国的试验目前已在 62 个地点进行，不过有些地方还没有开始招募参与者。但此前在英国、巴西和南非的 II/III 期试验已经展开。目前尚不清楚将受影响的具体人数，以及各地的研究站点正在采取什么措施来应对这一搁置。
图 | 阿斯利康腺病毒载体疫苗 III 期临床试验注册信息截图（来源：clinicaltrials.gov）
目前还不清楚不良事件有多严重及罕见，但这一发现可能会影响到英国试验疗效数据的快速收集，一旦缺少上述数据，阿斯利康将无法向美国 FDA 申请其候选新冠疫苗的紧急使用授权。
纽约时报援引匿名消息称，该疫苗引发的不良反应可能是 transverse myelitis（横贯性脊髓炎）。横贯性脊髓炎表现为脊髓病变水平以下的肢体瘫痪，感觉缺失和膀胱、直肠、植物神经功能障碍，目前疾病成因尚不明确。一般认为，本病是精神系统受病毒感染、疫苗接种后引起的自身免疫反应。但是否为病毒的直接侵入仍有待继续研究，外伤和过度疲劳可为其诱因。
图丨横贯性脊髓炎 MRI 表现（来源：维基百科）
一位不愿透露姓名的知情人士表示，出现疑似不良反应的参与者曾参加过一项位于英国的 II/III 期试验。该人士还表示，英国试验中的一名志愿者曾被诊断出 “横纹肌炎” 这一疾病，横纹肌炎是一种影响脊髓的炎症综合征，通常由病毒感染引发。不过，这一疾病是否与阿斯利康的疫苗有直接关系，目前还不得而知。
图 | 墨西哥瓜纳华托大学教授、传染病专家亚历杭德罗 · 马西亚斯（Alejandro Macias）发文称：“我们不知道是什么不良反应迫使阿斯利康停止其 COVID-19 疫苗的试验。但它一定是非常严重的的，如神经系统问题 (例如，格林 - 巴雷综合征、瘫痪)或过敏性反应。”（来源：Tweet）
同时，墨西哥瓜纳华托大学教授、传染病专家亚历杭德罗 · 马西亚斯（Alejandro Macias）在消息该新闻发出之后，曾 Twitter 发表关于 “疑似” 严重不良反应的”推测”，与上述媒体爆料及观点不谋而合。
亚历杭德罗 · 马西亚斯发文称：“我们不知道是什么不良反应迫使阿斯利康停止其 COVID-19 疫苗的试验。但它一定是非常严重的的，如神经系统问题 (例如，格林 - 巴雷综合征、瘫痪)或过敏性反应。”
专家：III 期出现问题是正常现象，但需排查是否与腺病毒载体相关
暂停试验的做法是疫苗试验中采取的正常预防性措施，也是疫苗临床实验花费时间长的关键原因。"这就是做 II 期、III 期试验的意义，" 加州大学旧金山分校的传染病医生 Phyllis Tien 博士说。"我们需要评估安全性，我认为在安全委员会选择在弄清楚这是否与疫苗有直接关系之前停止试验是正确的。"
阿斯利康的疫苗的原理是，使用一种病毒载体将冠状病毒基因运送到人类细胞中。在这种情况下，病毒载体是一种经过改良的黑猩猩腺病毒，经过改良使其对人无害。疫苗中的冠状病毒成分旨在引发保护性免疫反应，如果实际的冠状病毒试图感染疫苗接种者，这种免疫反应会再次被唤醒。
在 7 月发表在《柳叶刀》上的一篇论文中，阿斯利康公司研究人员报告说，疫苗的 I/II 期试验旨在评估产品的安全性，大多数参与者经历了一些轻度或中度的副作用，包括肌肉酸痛和发冷。然而，没有一个反应被认为是 “严重” 或“危及生命”的，所有的副作用报告也在研究过程中消退。“疫苗足够安全，可以继续进行进一步测试。”阿斯利康强调。
为什么在 III 期测验中会出现这种惊人翻转？又有些因素造成了这种情况的发生？
对此，杜伊斯堡 - 埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉在和生辉的交流中表示，当前说疫苗造成不良反应是过度解读。“目前报告是有一位接受了疫苗注射的志愿者患了脊椎炎，在临床试验过程出现有人生病的情况是常见的，按照规定必须要暂停，查明病症是否和疫苗有关。”陆蒙吉认为。
药智网创始人李天泉认为，可能并不存在非常直接的影响因素。“严重不量反应发生的概率是极低的，I/II 期试验中入组率人数较少，而 III 期测试扩大了样本量就可能让严重不良反应的问题暴露出来，III 期的作用就在于扩大人群对安全性做充分验证，所以 I/II 期的测试结果没有问题，问题却在 III 期出现，这是很正常的。”
STAT News 报道称，据一位知情人士透露，不良反应的性质和发生时间尚不清楚，不过参与者有望康复。
而我国 mRNA 疫苗研发公司深信生物创始人李林鲜也对生辉表达了相同的观点。李林鲜认为，“根据目前披露的信息，我们无法获知造成上述情况的原因是疫苗本身存在问题，还是受到了志愿者自身情况的影响。”
李天泉表示，“在药物研发过程中，通常会出现各种各样有关疫苗安全性和有效性的问题，但这也给我们带来了一些启示，对于疫苗研发而言，安全问题是不容忽视的，不能为了提高效率就缩短测试时间，甚至在安全性没有得到充分的证明之前就去大规模的应用。”
陆蒙吉也强调，我个人认为这个消息不会对疫苗研发本身产生负面影响。由于全球对新冠病毒疫情的渴求，各种疫苗的临床试验会继续按步就班地进行。直到全面完成并得出最终结论。”
虽然疫苗试验进展中出现的问题属于正常现象。但多位专家也对生辉强调，阿斯利康的候选疫苗作为腺病毒载体新冠疫苗，腺病毒自身特定带来的连锁反应需要引发重视。
香港大学病毒学教授金冬雁也对生辉强调，“截至目前，腺病毒从未批准用于疫苗，主要的原因就是他会引发引起严重的副反应。”陆蒙吉也表示，病毒载体疫苗刺激免疫应答的能力很强，强的免疫应答也意味着人体反应会比较强烈，容易导致不良症状出现。
“无论是对阿斯利康的牛津大学候选疫苗，还是现在目前我国正在进行的腺病毒虫族疫苗项目来说，腺病毒载体自身可能带来的问题一直是业内都清楚的事实。从阿斯利康曾经发布的 I/II 期临床数据就可以看出，该候选疫苗的副反应是非常严重的，这一点是不需要遮掩的，有 1/10 的志愿者出现 40 度以上高烧，确实是比较严重的情况。”金冬雁表示。
“早在上世纪九十年代，美国以腺病毒为载体的基因治疗测试中就出现过致死的情况。所以，目前最重要的是，需要通过人为手段干预优化各项指标，让这种情况的副作用降至最低。”金冬雁强调称。
因此，陆蒙吉也认为，“疑似严重不量反应是否和疫苗所用的重组腺病毒病毒有关，也必须要查清楚。”
同时，陆蒙吉也重点告诉生辉，目前在疫苗没有通过 III 期临床试验的时候，就开始给部分人员接种的做法是有极大风险的，特别是如果接种者不能定期接受专业医务人的监管，容易出现情况不明、无法解释的病例，这会给疫苗的推广带来不可逾越的障碍。
李天泉认为，这也给我过疫苗研发带来了一个启示。“对于上市或准上市的候选产品，都要用非常严格的标准来监测它的不良反应。”
感谢上述专业人士对本文的贡献。
参考：
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04516746
https://www.nytimes.com/2020/09/08/health/coronavirus-astrazeneca-vaccine-safety.html
https://www.biopharmadive.com/news/coronavirus-vaccine-pipeline-types/579122/
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